Title：The vaginal microbiome and preterm birth

DOI：10.1038/s41591-019-0450-2

Journal：Nature Medicine

IF：32.621

【研究背景】

每年全球大約有1,500萬妊娠不足37周的早產兒，早產發生率已超過10%。早產（PTB）是全球新生兒死亡的第二大原因，也是中等和高收入經濟體中嬰兒死亡最常見的原因。雖然母體和胎兒遺傳學以及基因與環境的相互作用在決定妊娠時間長短方面發揮了明顯的作用，但環境因素（包括微生物群），特別是在非洲血統的婦女中，是導致PTB的最重要因素。以乳酸菌為主的同質微生物群一直被認為是女性生殖道健康的標志。然而，許多無癥狀的健康女性有多樣的陰道微生態。需要更精確的方法來評估風險，促進健康，以預防和治療疾病。

【研究方法】

在此項研究中，研究組縱向測定了在妊娠期和圍產期的微生物群和宿主功能屬性兩個綜合數據集：研究組以非洲裔人群為主的病例對照研究（圖1a），早產組為45名孕23周至36+6周且有早產（PTB）指征的單胎孕婦，對照組為90名足月妊娠（TB）（≥39周）的單胎孕婦。從597名孕婦的12,039份樣本進行16S rRNA測序，宏基因組，元轉錄組和細胞因子譜進行縱向分析（圖1b）。在MOMS-PI研究中，共收集了1527名婦女206437份樣本，樣本已存檔在Rams Registry中（圖1c）。

圖1：多組學微生物組研究-妊娠計劃(MOMS-PI)樣本來源

（a:MOMS-PI PTB研究和 MOMS-PI TB研究的隊列。b:組學數據來自MOMS-PI PTB，MOMS-PI TB及 MOMS-PI研究。c:在 MOMS-PI 研究中，1527名婦女 206437 份樣本。）

【研究結果】

（1）16S rRNA測序：與足月產孕婦相比，早產孕婦的陰道微生物多樣性增加，卷曲乳桿菌的豐度降低。在識別PTB的模型中4種分類群：S. amnii、BVAB1、Prevotella cluster 2及TM7-H1與早產呈正相關。且妊娠期陰道微生物群的變化因種族而異，非洲裔孕婦足月妊娠中微生物多樣性減少更明顯。（圖2）。

（2）宏基因組學及宏轉錄組學：描繪了BVAB1和TM7-H1的第一個基因組信息以及相關代謝信息，結果顯示早產孕婦轉錄本水平比足月產孕婦高的早產相關微生物群中，81%與16S rRNA測序結果一致。有助于研究陰道微生物異常引起PTB的相關機制。

（3）宿主細胞因子檢測：IP-10（CXCL10）可誘導免疫細胞趨化并促進細胞凋亡、細胞生長和血管抑制，并被認為具有促炎作用。在TB中，它與卷曲乳桿菌(L.crispatus)呈負相關、與惰性乳桿菌(L.iners)呈正相關。

（4）交叉研究比較：陰道微生物群組成和豐度變化在早產組和足月組間的差異與本研究的結果有一致性。

圖2：與PTB相關的細菌分類群。

a:MOMS-PI PTB和MOMS-PI TB孕婦的菌群類型及狀態。B：PTB和TB隊列中的菌群豐度具有顯著差異。TB以藍色表示為(-)，PTB以紅色表示為(+)。C:與PTBs高度相關的四個分類群。負相關顯示為綠色，正相關顯示為藍色，預測分類群顯示為灰色。邊緣權值表示相關性強度。D:PTBS的預測性線性模型，基于6-24周孕齡范圍內陰道16S rRNA群落中四個分類群的加權對數(豐度)產生得分。

【研究結論】

（1）陰道微生態中存在與早產風險相關的微生物標志物，其菌群組成及變化趨勢因人種而異。

（2）據模型分析，妊娠早期陰道微生物群中存在BVAB1, Prevotella cluster 2, S. amnii 和TM7-H1，可能有助于預測PTB的風險，特別是在高危人群中。

（3）陰道微生態失調相關的菌群與促炎細胞因子的表達高度相關，促炎細胞因子在分娩中可能發揮作用，引起宿主炎癥反應誘發早產。

參考文獻：Fettweis JM, Serrano MG, Brooks JP, et al. The vaginal microbiome and preterm birth. Nat Med. 2019;25(6):1012-1021. doi:10.1038/s41591-019-0450-2